הגניזה החשובה ביותר בעולם היהודי נתגלתה בבית הכנסת בן עזרא בחלק העתיק של קהיר (פוסטאט). הגניזה התגלתה בעליית הגג של בית הכנסת, בחדר שכלל מאות אלפי דפים ומסמכים. בגניזה נמצאו שלמים כ- 200,000 דפים, ובהם לא רק דפים מכתבי הקודש אלא גם ספרים, מכתבים ומסמכים שונים שנכתבו עברית, בארמית, בערבית ובפרסית, ביידיש ובלטינית, בדרך כלל באותיות עבריות.
בגניזה נמצאו קטעים מתוך פיוטים ארץ-ישראלים רבים, אגרות של גאוני בבל וחכמי ארץ ישראל, קטעים מחיבורים בנושאי הלכה ואגדה, וכן חיבורים מתקופת הבית השני, ובהם שרידי הנוסח העברי של ספר בן סירא לצד שרידים מספר ברית דמשק, שקטעים מעטים ממנו התגלו גם בין מגילות מדבר יהודה.
חלק מן המסמכים, כמו פנקסי חשבונות ומכתבים מסחריים ואישיים, הועברו לגניזה מכיוון שנכתבו באותיות עבריות - בשפת הקודש, ובשל קדושת השפה לא נזרקו. וכל אלו נשתמרו במשך יותר מ- 1,000 שנים (מן המאה ה- 9 ועד סוף המאה ה- 19) בזכות האקלים היבש השורר באזור.
בשנת תרנ"ו – 1896 קנו שתי תיירות נוצריות מאנגליה קרעי דפים עבריים בקהיר, ועם שובן העבירו אותם לידיו של פרופ' ש"ז שכטר מאוניברסיטת קיימברידג'. שכטר זיהה כי הקטעים שבידו הם תגלית רבת ערך: קטעים מתוך אחד הספרים החיצוניים - ספר בן סירא העברי שאבד. הוא יצא לאתר את מקורם של הדפים וכך הגיע לחדר הגניזה בעליית הגג של בית הכנסת בקהיר והצליח להעביר כ- 100,000 דפים מתוך הגניזה לאוניברסיטת קיימברידג'. דפים אחרים הגיעו למוזיאון הבריטי, לספרייה הלאומית בלנינגרד ועוד.
בשנת תשס"ו - 2006 התגלו במפתיע 350 דפי גניזה נוספים שהיו מאוחסנים בקופסת פח בספרייה של אוניברסיטת ג'נבה שבשוויץ. על קופסת הפח הייתה מדבקה ובה פרטים על תכולת הקופסה: "טקסטים עבריים, קטעי קלף ונייר (מן המאה ה- 13) שנקנו מבית הכנסת בקהיר בשנת 1896 - 1897 ...". הקופסה הייתה סגורה וחתומה במשך 110 שנה, וכאשר נפתחה הסתבר כי היא כוללת דפים גדולים ושלמים מן הגניזה המייצגים מגוון רב של תחומים ומסמכים: האוסף כולל יותר מ- 60 קטעי מקרא וכן קטעים מתוך תרגומי המקרא ופירושיו, קטעי משנה, תלמוד (בבלי וירושלמי) ומדרשים, קטעים מספרי הלכה, קטעי פיוט ותפילה וכן מסמכים היסטוריים, איגרות ועוד. "האוסף מלמד על מגוון תחומים בחיי התרבות היהודית שהעסיקו את קהל היהודים במצרים ויש בו תעודות אותנטיות המאירות את חיי הקהילה במאות האחת עשרה והשתים עשרה."
